Depende de quem pergunta e do cenário.
Eu diria que o ideal seria que alguém com quem partilhou algum tipo de experiência (um colega de trabalho, amigo íntimo, etc.) o perguntasse. Se for apenas uma pessoa qualquer, então acho que a pergunta é um pouco estranha; a razão é que “O que se passa?” é um convite para oferecer um gancho de conversação. Se eu não sei quem você é, então não há realmente uma base comum e isso me coloca numa posição embaraçosa. Se sou sociável, então nada de especial, mas a pessoa que pergunta “What’s up?” não sabe isso.
Eu iria ainda mais longe e diria que se você não tem uma relação casual e brincalhona com essa pessoa, então eles não deveriam estar a perguntar isso. É claro que não seria rude, mas haveria muitas outras formas de reconhecer a pessoa/configuração sem a colocar no gancho. Neste caso, uma resposta adequada: “Não muito” com cortesia e neutralidade de expressão.
Uma excepção a isto é se estiver numa sala de pessoas que não conhece e acabou de ser apresentado por alguém que conhece. Neste caso, “What’s up?” é um quebra-gelo para você se encontrar e cumprimentar os outros, não para ser estendido a qualquer conversa, mas para descer a linha para reconhecer cada pessoa. Isto deve ser usado apenas num ambiente casual, e é tipicamente visto num grupo de tipos que andam por aí. Neste caso, trata-se mais de responder com confiança e entusiasmo, uma vez que está a dar uma primeira impressão.
Por outro lado (usado um-a-um), perguntar “What’s up?” a um amigo deve implicar algum tipo de resposta casual que, de alguma forma, relembre um momento/experiência partilhada com a qual ambos se podem relacionar e que é única para as vossas experiências juntos.
Por exemplo: O meu amigo e eu encontramo-nos periodicamente no mesmo bar às sextas-feiras para a happy hour. Quando ele me envia uma mensagem de texto “What’s up?” às 15h, eu sei exactamente do que ele está a falar. Outro exemplo seria se eu não visse um amigo que não vejo há algum tempo, mas que tem um grande sentido de humor. Eu, neste caso, responderia com uma espécie de resposta de fora da parede que o faria rir e pôr o resto da conversa no bom caminho.